De tiener Emily Elizabeth (Darby Camp) ontmoet een magische dierenbeschermer (John Cleese) die haar een kleine, rode puppy geeft. Ze had nooit verwacht dat ze wakker zou worden met een gigantische hond van wel drie meter in haar kleine appartementje in New York. Haar alleenstaande moeder (Sienna Guillory) is de stad uit voor werk waardoor Emily en haar leuke maar impulsieve oom Casey (Jack Whitehall) samen op een spannend avontuur gaan in de grote stad. Clifford The Big Red Dog is gebaseerd op het geliefde personage uit de "Clifford The Big Red Dog" boekenserie van Norman Bridwell uitgegeven door Scholastic. Clifford laat zien dat er op de wereld voor iedereen plek is.